系統
系統:  DA/Ham-Ws 
キーワード:  c-kit 遺伝子、レセプター型チロシンキナーゼ、dominant white spotting、貧血、色素細胞 
由来:  1984 年に京都大学医学部附属動物実験施設より八木記念パークに分与され兄妹交配にて維持されていたBN/fMai 近交系ラットコロニー中に1987 年に発見された突然変異体である。このBN/fMai 近交系ラットの中ではWs ホモ個体が出現しないため(胎生死)、Ws ホモ個体の生産性を上げるためにその後、浜松医科大学医学部附属動物実験施設においてDA/Ham 近交系ラットの遺伝的背景に導入された、いわゆるコンジェニック系統が作製された。 
表現型・病態:  起源であるBN/fMai -Ws/Ws ホモラットは胎生致死となる。遺伝的背景をDA/Ham に変えると、DA/Ham-Ws/+ ヘテロラット間の交配では離乳仔の11.5%と期待値である25%よりは低いがホモラットを得ることができる。DA/Ham-Ws/Ws ホモラットは、生まれて1年以上生存するものもある。Ws/+ ヘテロラットは淡毛色で腹部に大きな白斑(white spot)を持つ。Ws/Ws ホモラットは全身白色となるが、眼は黒色である。眼の脈絡膜では色素細胞を認めず、虹彩では色素細胞を認める。  Ws/Ws ホモラットは重度の大赤血球性貧血、Ws/+ ヘテロラットは軽度の貧血を示す。DA/Ham-Wsラットでは赤血球数は正常個体の平均980 x 106/mm3 に比べWs/Ws ホモ個体では平均600 x 106/mm3、Ws/+ ヘテロ個体では平均840 x 106/mm3である。しかしながら貧血は加齢とともに寛解する。  Ws/Ws ホモラットはマスト細胞(肥満細胞)を欠損する。皮膚では4週齢では若干のマスト細胞を認めるが、10週齢では殆ど消失する。脾臓、骨髄、肝臓、胃、小腸、大腸、肺、脳ではマスト細胞を認めない。Ws/+ ヘテロラットの皮膚ではマスト細胞はいずれの週齢においても+/+ラットの約50%に減少している。  一部のWs/Ws ホモラットは雌雄ともに妊性を持つ。  Strial dysfunction による難聴を示す。内耳を電顕的に検査すると、Ws/Ws ホモラットでは stria vascularis が薄く、かつ扁平であり、poor interdigitation of marginal cells, さらに intermediate cells を欠損している。コルチ器はWs/Ws ホモラットでも正常である。 また、聴性脳幹反応(ABR)では平均ABR 閾値は Ws/Ws ホモラットでは+/+ rat よりも有意に高い。さらにendocochlear DC potential (EP)を調べると Ws/Ws ホモラットは殆どEPを示さない。 
病因(原因遺伝子):  色素細胞、マスト細胞の幹細胞レベルでの増殖・分化・移動に欠陥があると考えられる。  原因遺伝子はc-kit 遺伝子である。Ws ラットはc-kit 遺伝子の cDNA内に12塩基(2520-2531)の欠失を持つ。この欠失によりc-kitキナーゼのチロシン自己リン酸化ドメイン の2 アミノ酸下流の4 アミノ酸 Val-Lys-Gly-Asn(826-829)が欠失する。cDNA での欠失している12塩基はゲノミックDNA中でも欠失している。正常型c-kitレセプターはリガンド刺激を受け活性化された後に自身の細胞質領域のチロシンをリン酸化し、下流の伝達分子にシグナルを伝達するが、Ws ラットではこのシグナル伝達が障害されていると考えられる。機能欠損(loss of function)突然変異であるが、正常allele は Ws allele に対して完全優性ではない。これはc-kitレセプターが2量体として機能していることに起因していると考えられる。すなわち、Ws/+ ヘテロラットにおいては機能的な正常型どうしのホモ2量体は25%しか存在しないためである。  眼の虹彩のみが有色であるのは、虹彩の色素細胞は神経堤細胞に由来する皮膚・毛包の色素細胞と異なり、局所で分化誘導され、c-kit 蛋白を必要としないことによる。 
臨床への応用、有用性:  ヒトの限局性白斑症 (piebaldism) のモデルとして有用 
維持機関:  日本エスエルシー株式会社 (2001年5月25日現在) 
文献:  Niwa, Y., Kasugai, T., Ohno, K., Morimoto, M., Yamazaki, M., Dohmae, K., Nishimune, Y., Kondo, K., Kitamura, Y. Anemia and mast cell depletion in mutant rats that are homozygous at "white spotting (Ws)" locus. Blood 78: 1936-1941, 1991 Tsujimura, T., Hirota, S., Nomura, S., Niwa, Y., Yamazaki, M., Tono, T., Morii, E., Kim, HM., Kondo, K., Nishimune, Y. et al. Characterization of Ws mutant allele of rats: a 12-base deletion in tyrosine kinase domain of c-kit gene. Blood 78: 1942-1946, 1991 Onoue, H., Maeyama, K., Nomura, S., Kasugai, T., Tei, H., Kim, HM., Watanabe, T., Kitamura, Y. Absence of immature mast cells in the skin of Ws/Ws rats with a small deletion at tyrosine kinase domain of the c-kit gene. Am. J. Pathol. 142: 1001-7, 1993 Kasugai, T., Okada, M., Morimoto, M., Arizono, N., Maeyama, K., Yamada, M., Tei, H., Dohmae, K., Onoue, H., Newlands, GF. et al. Infection of Nippostrongylus brasiliensis induces normal increase of basophils in mast cell-deficient Ws/Ws rats with a small deletion at the kinase domain of c-kit. Blood 81: 2521-2529, 1993 Arizono, N., Kasugai, T., Yamada, M., Okada, M., Morimoto, M., Tei, H., Newlands, GF., Miller, HR., Kitamura, Y. Infection of Nippostrongylus brasiliensis induces development of mucosal-type but not connective tissue-type mast cells in genetically mast cell-deficient Ws/Ws rats. Blood 81: 2572-2578, 1993 Morimoto, M., Kasugai, T., Tei, H., Jippo-Kanemoto, T., Kanakura, Y., Kitamura, Y. Age-dependent amelioration of hypoplastic anemia in Ws/Ws rats with a small deletion at the kinase domain of c-kit. Blood 82: 3315-3320, 1993 Kitamura, K., Sakagami, M., Umemoto, M., Takeda, N., Doi, K., Kasugai, T., Kitamura, Y. Strial dysfunction in a melanocyte deficient mutant rat (Ws/Ws rat). Acta Oto-Laryngologica. 114: 177-181, 1994 Tei, H., Kasugai, T., Tsujimura, T., Adachi, S., Furitsu, T., Tohya, K., Kimura, M., Zsebo, KM., Newlands, GF., Miller, HR. et al. Characterization of cultured mast cells derived from Ws/Ws mast cell-deficient rats with a small deletion at tyrosine kinase domain of c-kit. Blood 83: 916-925, 1994 Isozaki, K., Hirota, S., Nakama, A., Miyagawa, J., Shinomura, Y., Xu, Z., Nomura, S. Disturbed intestinal movement, bile reflux to the stomach, and deficiency of c-kit-expressing cells in Ws/Ws mutant rats. Gastroenterology 109: 456-464, 1995 Sugimoto, K., Maeyama, K., Alam, K., Sakurai, E., Onoue, H., Kasugai, T., Kitamura, Y., Watanabe, T. Brain histaminergic system in mast cell-deficient (Ws/Ws) rats: histamine content, histidine decarboxylase activity, and ef ects of (S) alpha-fluoromethylhistidine. J Neurochem. 65: 791-797, 1995 Arizono, N., Nishida, M., Uchikawa, R., Yamada, M., Matsuda, S., Tegoshi, T., Kitamura, Y., Sasabe, M. Lung granulomatous response induced by infection with the intestinal nematode Nippostrongylus brasiliensis is suppressed in mast cell-deficient Ws/Ws rats. Clinical & Experimental Immunology. 106: 55-61, 1996 Ishikawa, K., Komuro, T., Hirota, S., Kitamura, Y. Ultrastructural identification of the c-kit-expressing interstitial cells in the rat stomach: a comparison of control and Ws/Ws mutant rats. Cell & Tissue Research. 289: 137-143, 1997 Guo, Y., Mochizuki, T., Morii, E., Kitamura, Y., Maeyama, K. Role of mast cell histamine in the formation of rat paw edema: a microdialysis study. European Journal of Pharmacology. 331: 237-243, 1997 Horiguchi, K., Komuro, T. Ultrastructural characterization of interstitial cells of Cajal in the rat small intestine using control and Ws/Ws mutant rats. Cell & Tissue Research : 277-284, 1998  
執筆者記録:  森 政之(信州大学)2001年5月25日, TS:4/21/03 
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