系統
系統:  LEC 
キーワード:  肝炎、肝癌、銅代謝異常、Wilson病、ヘルパーT細胞欠損症、Ｘ線高感受性  
由来:  北海道大学実験生物センターにてクローズドコロニーLong-Evans系ラット（神戸大学医学部・杉山武敏教授より分与）から毛色を異にした2系統の近交系LECおよびLEA が確立された。1984年、24世代目のLECラットに黄疸と急性肝炎の自然発症が見られた。  
表現型・病態:  肝炎、肝癌 生後4ヶ月齢で突然発症する重篤な黄疸が耳および四肢の末梢に著明に認められる。その他に体重減少、貧血、血尿、乏尿および皮下出血が認められる。約90％のLECラットが急性肝炎を自然発症し、そのうち約50%はより重篤な症状を示し、腎不全を合併し肝炎発症後約2週間以内に死亡する。死亡率はメスが70％でオスは40％と性差が認められる。特に重篤な例ではヒト劇症型肝炎類似の臨床像および病理組織像を示す。 　急性肝炎より緩解する例は発症個体の約40％であり、そのうち10％は肝炎の再発で死亡する。肝炎再発を免れたラットにおいては、ヒトの慢性肝炎と類似の病変を呈する。しかし典型的な肝硬変の所見は認められない。肝炎から回復したラットと肝炎未発症ラットは全体の約40％に相当し、1年以上の生存するが最終的にはほぼ全例肝細胞癌を発生する。 　LECラットの肝臓中には銅の異常蓄積が起こっており、血清中ではceruloplasminと銅含有量が低下している。LECラットでは生後2日齢より動が蓄積し始め、肝炎発症前の 3ヶ月齢に肝細胞毒性を呈するレベルに達する。これらの所見よりLECラットはヒト Wilson病のモデルとして考えられている。 ヘルパーT細胞欠損症 肝炎とは別にLECラットでは、胸腺Ｔ細胞分化おけるCD4+8+細胞からCD4+8-細胞（ヘルパーＴ細胞）への分化が阻害されている。この形質は常染色体上の劣性遺伝子 T-helper immunodeficiency (thid) に支配されている。 X線高感受性 LECラットに2.0Gy以上のX線を照射すると急性の骨髄細胞死が生じる。LD50値はLECラットで3.0Gyであるのに対し、抵抗性のWKAHラットでは7.8Gyである。4.0Gyを照射したWKAHラットの骨髄では、骨髄細胞数が照射8日後に回復しているのに対し、LECでは回復しない。同様に、LECラットに6.5Gy以上のX線を照射すると急性の小腸上皮細胞死が生じる。 　LECの繊維芽細胞はWKAHに比べＸ線感受性が高く、また、DNA損傷の修復過程もWKAHに比べ遅い。 LECラットにおけるＸ線感受性形質は常染色体上の単一劣性遺伝子xhsに支配されていることが示唆されている。  
病因（原因遺伝子）:  バッククロス個体を用いた連鎖解析によりLECラットにおける肝炎発症原因遺伝子（ hepatitis, hts）はWilson病原因遺伝子（Atp7b）と連鎖のが判明し、第16染色体にマップされた。さらにLECラットのAtp7b遺伝子CDSにおいて約900bpの欠失が検出されたことから、LECラットの肝炎はAtp7b遺伝子の異常によって起きると考えられている。 　thidは第１染色体D1Mgh2から9cM離れた位置にマップされた。この領域は、ラットMHC 遺伝子群、CD4、TCRβ、TCRγがマップされている染色体領域とは異なる。  
臨床への応用、有用性:  急性肝炎、慢性肝炎、肝癌という課程を経て肝癌を発症する点で有用なモデル動物
Wilson病の発症機構解明、治療に関する研究に利用できる。
胸腺におけるT細胞選択に関する研究に有用。
放射線によるDNA損傷と修復機構に関する研究に有用。
 
維持機関:  北海道大学実験生物センター 北海道大学医学部附属動物実験施設 徳島大学医学部附属動物実験施設 日本チャールス・リバー （1999年7月21日） 
文献:  Yoshida, M. C., Masuda, R., Sasaki, M., Takeichi, N., Kobayashi, H., Dempo, K., Mori, M. New mutation causing hereditary hepatitis in the laboratory rat. J.Hered. 78: 361-365, 1987. Masuda, R., Yoshida, M. C., Sasaki, M., Dempo, K., Mori, M. High susceptibility to hepatocellular carcinoma development in LEC rats with hereditary hepatitis. Jpn. J. Cancer Res. 79: 828-835, 1988. Agui, T., Oka, M., Yamada, T., Sakai, T., Izumi, K., Ishida, Y., Himeno, K., Matsumoto, K. Maturational arrest from CD4+8+ to CD4+8- thymocytes in a mutant strain (LEC) of rat. J. Exp. Med. 172: 1615-1624, 1990. Agui, T., Sakai, T., Matsumoto, K. Ontogeny of T cell maturation in LEC mutant rats which bear a congenital arrest of maturation from CD4+CD8+ to CD4+CD8- thymocytes. Eur. J. Immunol. 21: 2537-2541, 1991. Agui, T., Sakai, T., Himeno, K., Matsumoto, K. Bone marrow-derived progenitor T cells convey the origin of maturational arrest from CD4+CD8+ to CD4-CD8+ thymocytes in LEC mutant rats. Eur. J. Immunol. 21: 2277-2280, 1991. Li, Y., Togashi, Y., Sato, S., Emoto, T., Kang, J. H., Takeichi, N., Kobayashi, H., Kojima, Y., Une, Y., Uchino, J. Spontaneous hepatic copper accumulation in Long-Evans Cinnamon rats with hereditary hepatitis. A model of Wilson's disease. J. Clin. Invest. 87: 1858-1861, 1991. Yamada, T., Natori, T., Izumi, K., Sakai, T., Agui, T., Matsumoto, K. Inheritance of T helper immunodeficiency (thid) in LEC mutant rats. Immunogenet. 33: 216-219, 1991. Hayashi, M., Endoh, D., Kon, Y., Yamashita, T., Hashimoto, N., Sato, F., Kasai, N., Namioka, S. Higher sensitivity of LEC strain rat in radiation-induced acute intestinal death. J Vet Med Sci. 54: 269-273, 1992. Hayashi, M., Endoh, D., Kon, Y., Yamashita, T., Sato, F., Kasai, N., Namioka, S. Hypersensitivity of LEC strain rats in radiation-induced acute bone- marrow death. J Vet Med Sci. 55: 13-18, 1993. Hayashi, M., Okui, T., Endoh, D., Sato, F., Kasai, N., Namioka, S. Radiation hypersensitivity of LEC strain rats controlled by a single autosomal recessive gene. Mutat. Res. 314: 135-142, 1994. Wu, J., Forbes, J. R., Chen, H. S., Cox, D. W. The LEC rat has a deletion in the copper transporting ATPase gene homologous to the Wilson disease gene. Nature Genet. 7: 541-545, 1994. Sasaki N, Hayashizaki Y, Muramatsu M, Matsuda Y, Ando Y, Kuramoto T, Serikawa T, Azuma T, Naito A, Agui T, et al. The gene responsible for LEC hepatitis, located on rat chromosome 16, is the homolog to the human Wilson disease gene. Biochem Biophys Res Commun. 202(1):512-8, 1994 Wei, K., Muramatsu, Y., Sakai, T., Yamada, T., Matsumoto, K. Chromosomal mapping of the T-helper immunodeficiency (thid) locus in LEC rats. Immunogenet. 47: 99-102, 1997. Agui T, Miyamoto T, Jung CG, Tsumagari T, Masuda K, Manabe T. Related Articles, Links Genetic linkage analysis of X-ray hypersensitivity in the LEC mutant rat. Mamm Genome. 11(10):862-5. 2000 Jung CG, Miyamoto T, Tsumagari T, Agui T. Related Articles, Links Genetic association between low expression phenotype of CD62L (L-selectin) in peripheral CD4+ T cells and the thid (T-helper immunodeficiency) phenotype in the LEC rat. Exp Anim. 50(4):337-40. 2001  
執筆者記録:  庫本高志（京都大学）1999年7月21日, TS:4/24/03 
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