系統
系統:  OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rat) 
キーワード:  2 型糖尿病、肥満、高トリグリセライド血症、インスリン分泌不全 
由来:  大塚製薬徳島研究所の Kawano らにより、チャールズ・リバー・カナダ社から購入したクローズドコロニーの Long-Evansラットから、2型糖尿病を発症する系統として確立された。 
表現型・病態:  生後数週齢頃より過食となり、体重が増加し、著明な肥満を呈する。糖尿病の発症には性差が認められる。雄では25週齢における経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) でほぼ全例が糖尿病と診断される。一方、雌では60週齢以降でも約30%の個体しか糖尿病を発症率しない。  8週齢頃より高インスリン血症を示すが、60週齢を過ぎると逆に低インスリン傾向を示す。12週齢頃よりグルコースに対するインスリン分泌不全と末梢組織におけるインスリン抵抗性が認められる。25週齢の雄 OLETF ラットの膵ラ氏島は肥大し繊維の増殖が認められるが、60週齢では萎縮・消失し、膵β細胞の数が減少する。  OLETFラットはZucker Diabetic Fattyラットと異なり高FFA血症は認められないが、高トリグリセライド血症が高血糖や高インスリン血症に先行して認められる。 OLETFラットの膵ラ氏島においてトリグリセライドの取り込み異常が存在するため、高トリグリセライド血症に伴って膵ラ氏島にトリグリセライドが蓄積し、このことが原因でインスリン分泌が低下していると考えられている。  
病因(原因遺伝子):  原因遺伝子の一つとして、第14染色体上のコレシストキニンA受容体の遺伝子変異が同定されている。その他、QTL 解析により、様々の表現型に対する遺伝子座が多数報告されている。 
臨床への応用、有用性:  OLETFラットは、過食、肥満、インスリン分泌不全など2型糖尿病に対する危険因子を数多く有し、糖尿病発症後には糖尿病性腎症などの合併症なども認められる。このため、糖尿病の発症機構の解明ならびに予防、治療、合併症などの研究に広く用いられている。 
維持機関:  大塚製薬徳島研究所 (2001年5月25日現在) 
文献:  Kawano, K., Hirashima, T., Mori, S., et al Spontaneous long-term hyperglycemic rat with diabetic complications Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty(OLETF) strain. Diabetes 41:1422-1428, 1992. Shima, K., Shi, K., Sano, T., et al Is exercise training effective in preventing diabetes mellitus in the Otsuka-Long-Evans-Tokushima Fatty rat, a model of spontaneous non-insulin-dependent diabetes mellitus ? Metabolism 42:971-977, 1993. Sato, T., Asahi, Y., Toide, N., et al Insulin resistance in skeletal muscle of the male Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, a new model of NIDDM. Diabetologia 38:1033-1041, 1995. Hirashima, T., Kawano, K., Mori, S., et al A diabetogenic gene(ODB-1) assigned to the X-chromosome in OLETF rats. Diabetes Res. Clin. Pract. 27:91-96, 1995. Unger, R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM, genetic and clinical implications. Diabetes 44:863-870, 1995. Hirashima, T., Kawano, K., Mori, S., et al The influence of testosterone on the spontaneous hyperglycemic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty(OLETF) rat. Int. J. Diabetes 4:85-92, 1996. Mori, S., Kawano, K., Hirashima, T., et al Relationships between diet control and the development of spontaneous typeⅡdiabetes and diabetic nephropathy in OLETF rats. Diabetes Res. Clin. Pract. 33:145-152, 1996. Hirashima, T., Kawano, K., Mori, S., et al Assignment of the rat cholecystokinin A receptor gene to chromosome 14. Rat Genome 2:136-139, 1996. Hirashima, T., Kawano, K., Mori, S., et al A diabetogenic gene, ODB2, identified on chromosome 14 of the OLETF rat and its synergistic action with ODB1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 224:420-425, 1996. Takiguchi, S., Takata, Y., Funakoshi, A., et al Disrupted cholecystokinin type-A receptor(CCKAR) gene in OLETF rats. Gene 197:169-175, 1997. Man, Z.-W., Zhu, M., Noma, Y., et al Impairedβ-cell function and deposition of fat droplets in the pancreas as a consequence of hypertriglyceridemia in OLETF rat, a model of spontaneous NIDDM. Diabetes 46:1718-1724, 1997. Takiguchi, S., Takata, Y., Takahashi, N., Kataoka, K., Hirashima, T., Kawano, K., Miyasaka, K., Funakoshi, A., Kono, A. A disrupted cholecystokinin A receptor gene induces diabetes in obese rats synergistically with ODB1 gene. Am. J. Physiol. 274:E265-270, 1998. Moralejo, D.H., Wei, S., Wei, K., Yamada, T., Matsumoto, K. X-linked locus is responsible for non-insulin-dependent diabetes mellitus in the OLETF rat. J. Vet. Med. Sci. 60:373-375, 1998. Kanemoto, N., Hishigaki, H., Miyakita, A., Oga, K., Okuno, S., Tsuji, A., Takagi, T., Takahashi, E., Nakamura, Y., Watanabe, T. K. Genetic dissection of “OLETF”, a rat model for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Mammalian Genome 9:419-425, 1998. Moralejo, D.H., Ogino, T., Zhu, M., Toide, K., Wei, S., Wei, K., Yamada, T., Mizuno, A., Matsumoto, K., Shima, K. A major quantitative trait locus co-localizing with cholecystokinin type A receptor gene influences poor pancreatic proliferation in a spontaneously diabetogenic rat. Mammalian Genome 9:794-798, 1998. Wei, S., Wei, K., Moralejo, D.H., Ogino, T., Koike, G., Jacob, H.J., Sugiura, K., Sasaki, Y., Yamada, T., Matsumoto, K. Mapping and characterization of quantitative trait loci for non-insulin-dependent diabetes mellitus with an improved genetic map in the otsuka long-evans tokushima fatty rat. Mammalian Genome 10:249-258, 1999. Ogino T, Moralejo DH, Zhu M, Toide K, Wei S, Wei K, Yamada T, Mizuno A, Matsumoto K, Shima K. Identification of possible quantitative trait loci responsible for hyperglycaemia after 70% pancreatectomy using a spontaneously diabetogenic rat. Genet Res. 1999 Feb;73(1):29-36. Watanabe TK, Okuno S, Oga K, Mizoguchi-Miyakita A, Tsuji A, Yamasaki Y, Hishigaki H, Kanemoto N, Takagi T, Takahashi E, Irie Y, Nakamura Y, Tanigami A. Genetic dissection of "OLETF," a rat model for non-insulin-dependent diabetes mellitus: quantitative trait locus analysis of (OLETF x BN) x OLETF. Genomics. 1999 Jun 15;58(3):233-9. Sugiura K, Miyake T, Taniguchi Y, Yamada T, Moralejo DH, Wei S, Wei K, Sasaki Y, Matsumoto K. Identification of novel non-insulin-dependent diabetes mellitus susceptibility loci in the Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rat by MQM-mapping method. Mamm Genome. 1999 Dec;10(12):1126-31. Okuno S, Watanabe TK, Ono T, Yamasaki Y, Goto Y, Miyao H, Asai T, Kanemoto N, Oga K, Mizoguchi-Miyakita A, Takagi T, Takahashi E, Nakamura Y, Tanigami A. Genetic determinants of plasma triglyceride levels in (OLETF x BN) x OLETF backcross rats. Genomics. 1999 Dec 15;62(3):350-5. Yamasaki Y, Watanabe TK, Okuno S, Ono T, Oga K, Mizoguchi-Miyakita A, Goto Y, Shinomiya H, Momota H, Miyao H, Hayashi I, Asai T, Suzuki M, Harada Y, Hishigaki H, Wakitani S, Takagi T, Nakamura Y, Tanigami A. Quantitative trait loci for lipid metabolism in the study of OLETF x (OLETF x Fischer 344) backcross rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000 Nov;27(11):881-6. Ogino T, Wei S, Wei K, Moralejo DH, Kose H, Mizuno A, Shima K, Sasaki Y, Yamada T, Matsumoto K. Genetic evidence for obesity loci involved in the regulation of body fat distribution in obese type 2 diabetes rat, OLETF. Genomics. 2000 Nov 15;70(1):19-25. Watanabe TK, Okuno S, Ono T, Yamasaki Y, Oga K, Mizoguchi-Miyakita A, Miyao H, Suzuki M, Momota H, Goto Y, Shinomiya H, Hishigaki H, Hayashi I, Asai T, Wakitani S, Takagi T, Nakamura Y, Tanigami A. Single-allele correction of the Dmo1 locus in congenic animals substantially attenuates obesity, dyslipidaemia and diabetes phenotypes of the OLETF rat. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2001 Jan-Feb;28(1-2):28-42. Okuno S, Watanabe TK, Ono T, Oga K, Mizoguchi-Miyakita A, Yamasaki Y, Goto Y, Shinomiya H, Momota H, Miyao H, Hayashi I, Asai T, Suzuki M, Harada Y, Hishigaki H, Wakitani S, Takagi T, Nakamura Y, Tanigami A. Effects of Dmo1 on obesity, dyslipidaemia and hyperglycaemia in the Otsuka Long Evans Tokushima Fatty strain. Genet Res. 2001 Apr;77(2):183-90. Yamada T, Miyake T, Sugiura K, Narita A, Wei K, Wei S, Moralejo DH, Ogino T, Gaillard C, Sasaki Y, Matsumoto K. Identification of epistatic interactions involved in non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat. Exp Anim. 2001 Apr;50(2):115-23. Kanemoto N, Kondo M, Iwanaga T, Hishigaki H, Ono T, Mizoguchi-Miyakita A, Oga K, Tsuji A, Okuno S, Watanabe TK, Nose M, Tanigami A. Genetic analysis of pancreatic duct hyperplasia in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats: Possible association with a region on rat chromosome 14 that includes the disrupted cholecystokinin-A receptor gene. Pathol Int. 2001 Mar;51(3):133-9. Okuno S, Kondo M, Yamasaki Y, Miyao H, Ono T, Iwanaga T, Omori K, Okano M, Suzuki M, Momota H, Hishigaki H, Hayashi I, Goto Y, Shinomiya H, Harada Y, Hirashima T, Kanemoto N, Asai T, Wakitani S, Takagi T, Nakamura Y, Tanigami A, Watanabe TK. Substitution of Dmo1 with normal alleles results in decreased manifestation of diabetes in OLETF rats. Diabetes Obes Metab. 2002 Sep;4(5):309-18. Kose H, Moralejo DH, Ogino T, Mizuno A, Yamada T, Matsumoto K. Examination of OLETF-derived non-insulin-dependent diabetes mellitus QTL by construction of a series of congenic rats. Mamm Genome. 2002 Oct;13(10):558-62.  
執筆者記録:  横井伯英(千葉大学)2001年5月25日, TS:4/24/03 
close window to return to the search page.