Detailed Strain Information

系統

系統:	SER (Spontaneously epileptic rat)
キーワード:	てんかん、中枢神経系の空胞変性、行動異常、強直性けいれん、欠神様
由来:	SER は、1986年にその特徴的な表現型から自然発症てんかんラット (Spontaneously Epileptic Rat) として報告された。これは、京都大学医学部（現、医学研究科）附属動物実験施設において異なる２つのミュータント系統、tremor ラット（後に近交系となり、TRM と命名）と zitter ラット（後に近交系となり、ZI と命名）の遺伝的交雑によって得られた。その病態発症ラットは、突然変異遺伝子 tremor (tm) と zitter (zi) を共にホモにもつダブルミュータントであり、zi 遺伝子をホモに tm 遺伝子をヘテロに持つ個体の兄妹交配によって継代維持されている。SER は近交系名称とそのダブルミュータントの両方の意味で使われている。
表現型・病態:	SER は、TRM よりも重度の欠神様発作とこれに加えて強直性けいれんを自発的に高頻度に発症する。慢性記録電極を用いた大脳皮質と海馬の自発脳波の検査では、その欠神様発作時には TRM と同様に 5 ～ 7 Hz の棘徐波結合の群発放電が、またその強直性けいれん時には低振幅速波あるいは棘徐が、それぞれの行動異常に一致して両部位から現れる。また、時折、強直性けいれんに引き続く wild jumping/running 発作が観察される。TRM と同様に、 SER においても、苔状線維に単一刺激による海馬 CA3 野錘体ニューロンの長時間持続的脱分極シフトと頻回の活動電位が記録される。他に、SER には、てんかん発作に加えて、TRM より重度の海綿状脳変性、ミエリン低形成・形成異常、雌雄生殖器の萎縮とそれによる不妊、触毛・被毛の屈曲、視覚障害、聴覚障害、発達行動障害が認められる。これらは、TRM に加えて ZI (zitter rat の近交系）の相加的効果と相乗的効果が反映していると推察される。
病因（原因遺伝子）:	SER の病態発症には、tm 遺伝子に因るものと zi 遺伝子の効果が加わるものとがあると推定されている。zi 遺伝子座はラット第３染色体 3q35 に位置するプリオン (Prnp) 遺伝子座と近接している。そこで海綿状脳症をもつプリオン病に関わる Prnp 遺伝子が原因候補遺伝子として検討されたが、ZI ラットにおけるこの遺伝子発現には変異は認められず、戻し交雑仔数を増加した遺伝解析の結果、両者は異なる遺伝子座であることが判明した。そして、zi 遺伝子は、Ａｔｒｎ遺伝子の第１２イントロンのスプライシングドナーサイトにおける8bpの欠失によるAtrn遺伝子機能欠損であることが最終的に判った。Atrn 遺伝子産物の膜型アトラクチンを用いたトランスジェニックレスキュー実験によって病態が回復することが確かめられている。最近、ポジショナルクローニングにより、tm 遺伝子座には 200kb 以上のゲノム欠失があることが見いだされた。中でも、aspartoacylase 遺伝子の欠失は、NAA の脳内蓄積を生じ、これがラットの脳における病態発症に係わっていることが示された。この欠失した領域には、他に感覚器受容体をコードする olfactory receptor (Olf) 遺伝子、vanilloid receptor (Vrl) 遺伝子があった。
臨床への応用、有用性:	SER は自発性に強直性けいれんと欠神様発作を高い頻度で起こすので、既存の各種抗てんかん薬の腹腔内投与による急性効果が検討された。その結果、ヒトの強直 - 間代発作（大発作）に有効なフェニトインとカルバマゼピンは SER の強直けいれんを抑制したが欠神様発作には無効であり、ヒトの欠神発作（小発作）に有効なトリメタジオンとエトスクシミドは SER の強直性けんれんには無効であったがその欠神様発作を抑制した。ヒトの上記両発作に有効なフェノバルビタール, バルプロ酸ナトリウム、ジアゼパムは SER の両発作を抑制した。これらのことから、 SER の強直性けいんれんはヒトの大発作に、欠神様発作はヒトの小発作に薬理学的に相応すると考えられた。次いで、抗てんかん薬の長期効果を SER で評価できるかについて、フェノバルビタールまたはバルプロ酸ナトリウムを飼料に混入して飼育する方法で検討された。フェノバルビタール投与群では、SER の強直性けいれん発作は初期にのみ有意に抑制されたが、欠神様発作の抑制効果は認められなかった。バルプロ酸ナトリウム投与群では、強直性けいれん発作と欠神様発作が共に抑制された。これらの成績は、臨床プロフィールと一致すると評価された。以上のことから、SER はより有効な副作用の少ない抗てんかん薬の開発・評価に利用できる。なお、TRM の欠神様発作は期待されるごとく SER の欠神様発作と同様の反応性を示した
維持機関:	京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設 (2002年12月現在)
文献:	Kuramoto, T., Kitada, K., Inui, T., Sasaki, Y., Ito, K., Hase, T., Kawaguchi, S., Ogawa, Y., Nakao, K., Barsh, G. S., Nagao, M., Ushijima, T. and Serikawa, T. Attractin/Mahogany/Zitter plays a critical role in myelination of the central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA, 98 (2): 559-564, 2001 Akimitsu, T., Kurisu, K., Hanaya, R., Iida, K., Kiura, Y., Arita, K., Matsubayashi, H., Ishihara, K., Kitada, K., Serikawa, T. and Sasa, M. Epileptic seizures induced by N-acetyl-L-aspartate (NAA) in rats: in vivo and in vitro studies. Brain Res, 861: 143-150, 2000 Kitada, K., Akimitsu, T., Shigematsu, Y., Kondo, A., Maihara, T., Yokoi, N., Kuramoto, T., Sasa, M. and Serikawa, T. Accumulation of N-acetyl-L-aspartate in the brain of the tremor rat, a mutant exhibiting absence-like seizure and spongiform degeneration in the central nervous system. J. Neurochem, 74: 2512-2519, 2000 Asano, Y., Susami, M., Honda, K. and Serikawa, T. 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執筆者記録:	芹川忠夫（京都大学）2002年3月3日, TS:4/30/03
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