系統

系統:	SHR (Spontaneously hypertensive rat)
キーワード:	本態性高血圧
由来:	岡本らによりoutbred の Wistar-Kyoto 系ラットコロニーより毎世代高血圧を指標に選抜・交配をくり返すことにより1963 年に確立された。その後完全に近交化される前に様々な研究機関に分与されたため遺伝的に分化あいた系統が同じ SHR 系として使用されるようになり、混乱を生じた。また同じコロニーより正常コントロールとしてWKY 系近交系ラットが確立されている。WKY 系ラットは明らかに SHR 系とは遺伝的に分離しており、正常コントロールとして使用することには注意を要する。
表現型・病態:	7から15 週齢で100％の個体が高血圧を自然発症する。血圧は10週齢で平均171mmHg。約200mmHg にまで達する。また、SHR はコレステロール代謝異常、およびインスリン抵抗性も示す。
病因（原因遺伝子）:	多因子遺伝形式をとる。これまでにF2ラット、コンジェニックラットを含む様々な交配系を用いた遺伝連鎖解析が試みられ、高血圧の原因となるいくつかの QTL (Quantitative Trait Loci) が同定されている。 SHRSP を用いて1991 年に２つの研究グループにより高血圧の原因となる QTL が同定された。Hilbert らは第10染色体に強いQTL、X染色体に弱い QTL を同定した。Jacob らは第10染色体に強いQTL、第18 染色体に弱い QTL を同定した。2つのグループが同定した第10 染色体領域には血圧に関係するアンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme; ACE）遺伝子座があり、高血圧の原因となる候補遺伝子とされた。しかしその後、ACE 遺伝子座の近辺には実は２個の QTL が存在し、ACE 遺伝子座よりテロメア側に位置する QTL は食塩投与前の血圧に、ACE 遺伝子座よりセントロメア側に位置する QTL は食塩投与後の血圧にそれぞれ主に関与していることが明かとされた。その後、その他のいくつかの染色体上にも高血圧の原因となる QTL が同定されているが、報告ごとに（使用した交配系ごとに）異なる結果が出ている。第10 染色体意外では唯一第1染色体上の SA 遺伝子周辺の領域のみが複数の研究グループにより確認されている。またいくつかの遺伝子に SHR に特異的な変異が見つかっている。しかしながら現在（1998年11月）までこれらQTLの正体は明らかとされていないし、SHRに特異的な遺伝子変異も高血圧に関わるという決定的な証拠は無い。また、SHR はコレステロール代謝異常も示すことが報告されており、高血圧の原因となる QTLとコレステロール代謝異常の原因となるQTL が同じであることを示唆する報告がある。SHRのインスリン抵抗性は脂肪酸トランスポーターであるCd36の欠損に起因することが示唆されている。
臨床への応用、有用性:	本態性高血圧の治療法の確立、抗高血圧薬のスクリニング等。レニン－アンギオテンシン系、NO合成酵素系、エンドセリン系、およびprotein kinase Cを介した抗高血圧薬に関する報告多数あり。attention-deficit/ hyperactivity disorderのモデルとなるとの報告も多数。
維持機関:	京都大学大学院人間・環境学研究科 近畿大学医学部 島根医科大学 SHR等疾患モデル共同研究会 日本チャールス・リバー(株） (株）星野試験動物飼育所 (2001年5月25日現在)
文献:	Jeffs, B., Negrin, CD., Graham, D., Clark, JS., Anderson, NH., Gauguier, D., Dominiczak, AF. Applicability of a "speed" congenic strategy to dissect blood pressure quantitative trait loci on rat chromosome 2. Hypertension 35: 179-187, 2000 St Lezin, E., Liu, W., Wang, JM., Yang, Y., Qi, N., Kren, V., Zidek, V., Kurtz, TW., Pravenec, M. Genetic analysis of rat chromosome 1 and the Sa gene in spontaneous hypertension. Hypertension 35: 225-230, 2000 Stoll, M., Kwitek-Black, AE., Cowley, AW Jr., Harris, EL., Harrap, SB., Krieger, JE., Printz, MP., Provoost, AP., Sassard, J., Jacob, HJ. New target regions for human hypertension via comparative genomics. Genome Res 10: 473-482, 2000 Munroe, PB., Caulfield, MJ. Genetics of hypertension. Curr Opin Genet Dev 10: 325-329, 2000 Ohno, Y., Tanase, H., Nabika, T., Otsuka, K., Sasaki, T., Suzawa, T., Morii, T., Yamori, Y., Saruta, T. Selective genotyping with epistasis can be utilized for a major quantitative trait locus mapping in hypertension in rats. Genetics 155: 785-992, 2000 Garrett, MR., Saad, Y., Dene, H., Rapp, JP. Blood pressure QTL that differentiate Dahl salt-sensitive and spontaneously hypertensive rats. Physiol Genomics 3: 33-38, 2000 Nabika, T., Yamori, Y. Roles of the spontaneously hypertensive rats in the genetic study of hypertension. Nippon Rinsho 58 Suppl 2: 713-716, 2000 Goto, K., Fujii, K., Onaka, U., Abe I., Fujishima, M. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension. Hypertension 36: 575-580, 2000 Tsujita, Y., Iwai, N., Tamaki, S., Nakamura, Y., Nishimura, M., Kinoshita, M. Genetic mapping of quantitative trait loci influencing left ventricular mass in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 279: H2062-H2067, 2000 Mishima, A., Shigematsu, K., Harada, N., Himeno, A., Taguchi, T., Ishinaga, Y., Nabika, T. Strain differences in SA gene expression in brain and kidney of normotensive and hypertensive rats. Cell Mol Neurobiol 20: 633-652, 2000 Pravenec, M., Landa, V., Zidek., V, Musilova, A., Kren, V., Kazdova, L., Aitman, TJ., Glazier, AM., Ibrahimi, A., Abumrad, NA., Qi, N., Wang, JM., St Lezin, EM., Kurtz, TW. Transgenic rescue of defective Cd36 ameliorates insulin resistance in spontaneously hypertensive rats. Nat Genet 27: 156-158, 2001 Kren, V., Qi, N., Krenova, D., Zidek, V., Sladka, M., Jachymova, M., Mikova, B., Horky, K., Bonne, A., Van Lith, HA., Van Zutphen, BF., Lau, YF., Pravenec, M., St Lezin, E. Y-chromosome transfer induces changes in blood pressure and blood lipids in shr. Hypertension 37: 1147-1152, 2001 Hajri, T., Ibrahimi, A., Coburn, CT., Knapp, FF Jr., Kurtz, T., Pravenec, M., Abumrad, NA. Defective fatty acid uptake in the spontaneously hypertensive rat is a primary determinant of altered glucose metabolism, hyperinsulinemia and myocardial hypertrophy. J Biol Chem. 2001
執筆者記録:	森　政之（信州大学）2001年5月25日, 4/30/03
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