系統
系統:  TRM (Tremor rat) 
キーワード:  てんかん、中枢神経系の海綿状変化、欠神様発作、tm 
由来:  tremor ラットは、1980 年に京都大学医学部附属動物実験施設の outbred のKyo:Wistar ラットを近交系化している途上に見出された振戦、中枢神経系の海綿状変化、不妊などの多様な特徴をもつミュータントである。その後、その突然変異遺伝子 tremor (tm) をヘテロにした segregating inbred strain として TRM 系統が開発された。その18 世代時において、 tm 遺伝子をもたないラインが分離され、コアイソジェニックの対照系統として近交系 WTC が開発された。 
表現型・病態:  TRM は、離乳前から行動時に全身、特に頭部を左右に激しく振動させる振戦が観察される。7週齢以降で行動の停止時に大脳皮質と海馬に 5 ~ 7 Hz の棘徐波結合の群発放電を伴う欠神様発作が観察される。加えて、中枢神経系には海綿状を呈する空胞形成が観察される。他に、雌雄生殖器の萎縮、それによる不妊、触毛・被毛の屈曲、聴覚障害、発達行動障害が認められる。希に、高週齢になると running 発作が観察される。てんかん様発作を発症する週齢に達した TRM の海馬スライス標本において、苔状線維に単一刺激を与えた場合、海馬 CA3 野錘体ニューロンは長時間持続する脱分極シフトを伴う頻回の活動電位が生じることから、これらのラットの海馬 CA3 野錘体ニューロンは発火しやすい状態にあることが示されている。 
病因(原因遺伝子):  TRM の異常な形態学的特徴は単純な常染色体性劣性遺伝様式を示すことから、これを担う遺伝子としてtm が与えられた。ただし、欠神様発作については、同じ tm 遺伝子によると推定されるが、他の突然変異形質とは異なり半優性遺伝するという成績が得られている。tm 遺伝子座は synaptobrevin-2 (Syb2) 遺伝子座とそれぞれ近接して位置しており、Syb2 遺伝子をプローブに用いた蛍光 in situ hybridization (FISH) によって、tm 遺伝子座はラット第 10 染色体10q24 にマッピングされている。候補遺伝子として Syb2 遺伝子が検討されたが、TRM のこの遺伝子に変異は認められなかった。最近、ポジショナルクローニングにより、TRM のtm 遺伝子座には 200kb 以上のゲノム欠失があることが見いだされた。中でも、aspartoacylase 遺伝子の欠失は、NAA の脳内蓄積を生じ、これがラットの脳における病態発症に係わっていることが示された。この欠失した領域には、他に感覚器 受容体をコードする olfactory receptor (Olf) 遺伝子、vanilloid receptor (Vrl) 遺伝子があった。 
臨床への応用、有用性:  TRM ラットはてんかん小発作(欠神発作)のモデル動 物として利用されている。また、このラットは、aspartoacylase 遺伝子の欠損により生じるヒトの脳白質部の海綿状変性を主徴とする遺伝病 Canavan 病のモデルである。Canavan 病は致死性で根本療法が存在しないことから、このラットモデルは遺 伝子治療を含めた治療法の確立に大いに貢献すると期待される。

SER の項参照
 
維持機関:  京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設 (2002年12月現在) 
文献:  Kitada, K., Akimitsu, T., Shigematsu, Y., Kondo, A., Maihara, T., Yokoi, N., Kuramoto, T., Sasa, M. and Serikawa, T. Accumulation of N-acetyl-L-aspartate in the brain of the tremor rat, a mutant exhibiting absence-like seizure and spongiform degeneration in the central nervous system. J Neurochem, 74: 2512-2519, 2000 Akimitsu, T., Kurisu, K., Hanaya, R., Iida, K., Kiura, Y., Arita, K., Matsubayashi, H., Ishihara, K., Kitada, K., Serikawa, T. and Sasa M. Epileptic seizures induced by N-acetyl-L-aspartate (NAA) in rats: in vivo and in vitro studies. Brain Res, 861: 143-150, 2000 Asano, Y., Susami, M., Honda, K. and Serikawa, T. Haematological and serum biochemical values in spontaneously epileptic male rats and related rat strains. Lab Anim, 32 (2):214-218, 1998 Sadamatsu, M., Kanai, H., Masui, A., Serikawa, T., Yamada, J. Sasa, M., and Kato, N. Altered brain contents of neuropeptides in spontaneously epileptic rats (SER) and tremor rats with absence seizures. Life Sci. 57 (6): 523-531, 1995. Hanaya, R., Sasa, M., Ujihara, H., Fujita, Y., Amano, T., Matsubayashi, H., Serikawa, T. and Utsumi, T. Effect of antiepileptic drugs on absence-like seizures in the tremor rat. Epilepsia, 36 (9): 938-942, 1995. Kuramoto, T., Mori, M., Yamada, J. and Serikawa, T. Tremor and zitter, cauative mutant genes for epilepsy with spongiform encephaopathy in spontanrously epileptic rat (SER), are tightly linked to synaptobrevin-2 and prion protein genes, respectively. Biochem Biophys Res Comm, 200 (2): 1161-1168, 1994. Kishi, K., Itoh, M., Tsuda, A., Tsuda, H., Shiraishi, H., Sejima, H., Mori, C., Serikawa, T. and Yamada, J. GABA-gated chloride ion influx in brains of tremor rats. Neurochem Res, 18 (9): 977-982, 1993. Mitsuyoshi, I., Itoh, M., Shirasaka, Y., Mikawa, H., Serikawa, T. and Yamada, J. Changes of NMDA receptor binding in spontaneously epileptic rat and parent strains. Neurochem Res, 18 (11): 1169-1173, 1993. Shirasaka, Y., Ito, M., Mikawa, H., Serikawa, T. and Yamada, J. Alterations of benzodiazepine receptor binding in tremor rats with absence-like seizures. J Neurochem, 58: 2292-2295, 1992 Kondo, A., Nagara, H., Akazawa, K., Tateishi, J., Serikawa, T. and Yamada, J. CNS Pathology in the neurological mutant rats zitter, tremor and zitter-tremor double mutant (spontaneously epileptic rat, SER). Brain, 114, 979-999, 1991 Kuse, H., Inui, T., Asano, Y., Hori, M., Okaniwa, A., Serikawa, T. and Yamada, J. Auditory brainstem response (ABR) in spontaneously epileptic rats (SER) and their parent mutants. J Vet Med Sci, 53, 629-636, 1991 Higashiguchi, T., Serikawa, T., Yamada, T., Kogishi, K., Kondo, A. and Yamada, J. Semidominant expression of absence-like seizure in tremor rats. Behavior Genet, 21: 537-545, 1991 Serikawa, T., Ohno, Y., Sasa, M., Yamada, J. and Takaori, S. A new model of petit mal epilepsy: spontaneous spike and wave discharges in tremor rats. Lab Anim, 21: 68-71, 1987 Yamada, J., Serikawa, T., Ishiko, J., Inui, T., Takada, H., Kawai, Y. and Okaniwa, A. Rats with congenital tremor and curled whiskers and hair. Exp Anim, 34: 183-188, 1985 
執筆者記録:  芹川忠夫(京都大学)2000年4月19日, 4/30/03 
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