系統

系統:	Wistar fatty rat
キーワード:	肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、fa (fatty) 遺伝子、レプチン受容体
由来:	Zucker fatty ラットでは肥満は発症するが、血糖値は正常である。そこで肥満と糖尿病をともに発症するように、より耐糖能の悪い Wistar Kyoto 系ラットの遺伝的背景にfatty 遺伝子を導入したいわゆるコンジェニック系ラットである。武田薬品工業（株）の池田らにより作出され1981年に報告された。
表現型・病態:	Wistar fatty ラットは肥満を示す。発症個体（fa ホモ個体）は生後3週齢から外観より同腹の正常仔との区別が付くほどの肥満状態を呈し始める。加齢にしたがい発症個体と正常個体との体重差は拡大する。12週齢では正常雄個体の約350 gに対し発症雄個体では約480 g、24週齢では正常雄個体の約470 gに対し発症雄個体は700 gに達する。高インスリン血症を呈する。また、インスリン抵抗性を示す。血漿中のインスリン値（plasma insulin）は6週齢ころまで正常個体と差は無いが、8週齢では正常雄個体の約50μU/ml に対し発症雄個体では約500μU/mlと有意に高い値を示す。16週齢では約1200μU/mlに達する。その後加齢とともに減少し、24週齢では約900μU/ml となる。インスリン抵抗性は肝臓の酵素レベルで起こっており、このことがWistar fatty ラットの持続的な高血糖の原因になっていることが示唆されている。高血糖を呈する。血糖値は6週齢ころまで正常個体と差は無いが、8週齢では正常雄個体の約140 mg/dl (plasma)に対し発症雄個体では約280 mg/dl (plasma)と有意に高い値を示す。高血糖は加齢とともに持続する。雌では肥満、高インスリン血症を呈するが高血糖は認めない。高中性脂肪血症を伴う。アルブミン等の尿蛋白排泄量の増加、腓骨神経での神経伝達速度の低下と脱随、軸索変性、糖尿病性骨減少症等の糖尿病性慢性合併症も認められる。発症個体（fa ホモ個体）は雌雄ともに不妊となる。
病因（原因遺伝子）:	Wistar fatty ラットの肥満は第5染色体上の単一劣性突然変異遺伝子fa による。fa の正体はレプチン（leptin）受容体遺伝子である。fatty ラ ットのレプチン受容体遺伝子のcDNAでは806番目のアデニン（A）からシトシン（C）へのミスセンス点突然変異が起きている。この結果 fatty ラットのレプチン受容体では 269番目のアミノ酸グルタミンがプロリンに変異している。このアミノ酸置換により細胞外ドメインのβ-シート構造が破壊される結果レプチン受容体の重合化が阻害され、レプチンのシグナル伝達が障害されるものと推測される。ただし、レプチン受容体の異常からWistar fatty ラットのインスリン抵抗性への経路は明らかではない。Zucker fatty ラットでは肥満は発症するが血糖値は正常であるのに対し、Wistar fatty ラットは糖尿病にまで進行することより、Wistar fatty ラットの糖尿病発症にはレプチン受容体の遺伝子変異の他の遺伝因子の関与が推測されている。
臨床への応用、有用性:	糖尿病および糖尿病性慢性合併症の成因の解明・治療の研究に有用なモデルである。
維持機関:	武田薬品工業(株) 山形大学 (2001年5月25日現在)
文献:	Tsuchida, H., Imai, G., Shima, Y., Satoh, T., Owada, S. Mechanism of sodium load-induced hypertension in non-insulin dependent diabetes mellitus model rats: defective dopaminergic system to inhibit Na-K-ATPase activity in renal epithelial cells. Hypertens Res 24:127-135, 2001 Schuller E., Patel,N., Item, C., Greber-Platzer, S., Baran, H., Patsch, W., Strobl W. The genetic background modifies the effects of the obesity mutation, 'fatty', on apolipoprotein gene regulation in rat liver. International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 24: 460-467, 2000 Tominaga, M. Wistar fatty rat. [Review] [16 refs] [Japanese] Nippon Rinsho - Japanese Journal of Clinical Medicine. 56 Suppl 3: 719-724, 1998 Yamatani, K., Ohnuma, H., Niijima, A., Igarashi, M., Sugiyama, K., Daimon, M., Manaka, H., Tominaga, M., Sasaki H. Impaired vagus nerve-mediated control of insulin secretion in Wistar fatty rats. Metabolism: Clinical & Experimental. 47: 1167-1173, 1998 Suzuki, H., Ikenaga, H., Hayashida, T., Otsuka, K., Kanno, Y., Ohno, Y., Ikeda, H., Saruta, T. Sodium balance and hypertension in obese and fatty rats. Kidney International - Supplement. 55: S150-153, 1996 Masuzaki, H., Hosoda, K., Ogawa, Y., Shigemoto, M., Satoh, N., Mori, K., Tamura, N., Nishi, S., Yoshimasa, Y., Yamori, Y., Nakao, K. Augmented expression of obese (ob) gene during the process of obesity in genetically obese-hyperglycemic Wistar fatty (fa/fa) rats. FEBS Letters. 378: 267-71, 1996 Hayakawa, T., Shiraki, T., Morimoto, T., Shii, K., Ikeda, H. Pioglitazone improves insulin signaling defects in skeletal muscle from Wistar fatty (fa/fa) rats [published erratum appears in Biochem Biophys Res Commun 1997 Jul 30;236(3):833]. Bioch. Biophys. Res. Commun.. 223: 439-44, 1996 Yamakawa, T., Tanaka, S., Tamura, K., Isoda, F., Ukawa, K., Yamakura, Y., Takanashi, Y., Kiuchi, Y., Umemura, S., Ishiiu, M. et al. Wistar fatty rat is obese and spontaneously hypertensive. Hypertension. 25: 146-150, 1995 Oguchi, T. Tanaka, T. Insulin resistance in obesity and its molecular control. [Review] [20 refs] Obesity Research. 3 Suppl 2: 195S-198S, 1995 Noguchi, T., Matsuda, T., Tomari, Y., Yamada, K., Imai, E., Wang, Z., Ikeda, H., Tanaka, T. The regulation of gene expression by insulin is differentially impaired in the liver of the genetically obese-hyperglycemic Wistar fatty rat. FEBS Letters. 328: 145-148, 1993 Kava, RA., West, DB., Lukasik, VA., Wypijewski, C., Wojnar, Z., Johnson, PR., Greenwood, MR. The effects of gonadectomy on glucose tolerance of genetically obese (fa/fa) rats: influence of sex and genetic background. International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 16: 103-111, 1992 Jiao, S., Matsuzawa, Y., Matsubara, K., Kubo, M., Tokunaga, K., Odaka, H., Ikeda, H., Matsuo, T., Tarui, S. Abnormalities of plasma lipoproteins in a new genetically obese rat withnon-insulin-dependent diabetes mellitus (Wistar fatty rat). International Journal of Obesity. 15: 487-95, 1991 Kava, RA., West, DB., Lukasik, VA., Greenwood, MR. Sexual dimorphism of hyperglycemia and glucose tolerance in Wistar fatty rats. Diabetes. 38: 159-163, 1989 Seino, Y., Seino, S., Usami, M., Tsuda, K., Takemura, J., Nishi, S., Ishida, H., Imura, H. Somatostatin, glucagon, and insulin secretion from isolated perfused pancreas of new genetically obese hyperglycemic rats. Metabolism: Clinical & Experimental. 33: 429-431, 1984 Ikeda H, Shino A, Matsuo T, Iwatsuka H, Suzuoki Z A new genetically obese-hyperglycemic rat (Wistar fatty). Diabetes 30: 1045-1050, 1981
執筆者記録:	森　政之（信州大学）2001年5月25日, TS:4/30/03
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