Zucker fatty rat
執筆者：森 政之（信州大学医学部附属加齢適応研究センター脈管病態分野）
肥満、fa (fatty) 遺伝子、レプチン (leptin)、レプチン受容体
1961年 Zucker らにより13C 系ラットとM系ラットの交雑種13M 系の中に突然変異体として発見された。
1980 年代前半、米国インディアナ大学において通常は糖尿病を発症しない肥満モデルであるZucker fatty ラットの中に糖尿病を発症するラットが見い出された。これらのラットを選択的に交配することにより確立された自然発症糖尿病モデルが Zucker Diabetic Fatty (ZDF) ラットである。
Zucker fatty ラットは肥満を示す。発症個体（fa ホモ個体）は生後3週齢から外観より同腹の正常仔との区別が付くほどの肥満状態を呈し始める。加齢にしたがい発症個体と正常個体との体重差は拡大する。12週齢では正常雄個体の約350 g に対し発症雄個体では約480 g、24週齢では正常雄個体の約410 g に対し発症雄個体は約650 g に達する。
高インスリン血症を呈する。血漿中のインスリン値（plasma insulin）は6週齢ころまで正常個体と差は無いが、8週齢では正常雄個体の約50μU/ml に対し発症雄個体では約450μU/mlと有意に高い値を示す。16週齢では約2000μU/ml に達する。その後加齢とともに減少し、24週齢では約1100μU/ml となる。
耐糖能異常を示すが、Wistar fatty ラットと異なり血糖は一般的に正常である。
高中性脂肪血症を伴う。
成長ホルモン濃度は低い。発症個体（faホモ個体）は雌雄ともに不妊となる。
Zucker fatty ラットの肥満は第5染色体上の単一劣性突然変異遺伝子fa (fatty) による。fa の正体はレプチン（leptin）受容体遺伝子である。Zucker fatty ラットのレプチン受容体遺伝子の cDNA では806番目のアデニン（A）からシトシン（C）へのミスセンス点突然変異が起きている。この結果 Zucker fatty ラットのレプチン受容体では269番目のアミノ酸グルタミンがプロリンに変異している。このアミノ酸置換により細胞外ドメインのβ-シート構造が破壊される結果レプチン受容体の重合化が阻害され、レプチンのシグナル伝達が障害されるものと推測される。
Zucker fatty rat の亜系として糖尿病を発症する Zucker diabetic fatty rat が存在することから、Zucker fatty rat の病態には fatty 遺伝子以外の遺伝因子も関与すると考えられる。
Zucker fatty ラットは単純性肥満の、Zucker Diabetic Fatty (ZDF) ラットは糖尿病のモデルとして有用である。
(株）三共
(株）第一製薬
(株）紀和実験動物研究所
(株）星野試験動物飼育所
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