Update:April/30/2002
DRH
執筆者：東 監（産業医科大学・医学部・生化学）
遺伝性化学発がん耐性・多段階発がん後期
クローズドコロニーであるDonryuラット（日本ラット、浦和）を発がん物質である3'-メチル-４-ジメチルアミノアゾベンゼン（3'-Me-DAB）を含有する飼料で飼育し、兄妹交配を２０代以上繰り返しつつ発がんラットを淘汰することにより得られた[東胤昭氏(元阪大、バイオメディカルセンター)]。現在、普通飼料でも発がん耐性は固定され、近交系であることを確認、セアック吉富（福岡）で、SPFグレードでDRH/Seaとして維持・市販されている。
3'-Me-DABを0.06%含有する飼料で、親株のDonryuラットを２０週間飼育するとほぼ100%肝発がんが見られるが、同条件でDRH/Seaラットでは3%(1/33)にしか肝がんは認められなかった。DRH/Seaの発育・繁殖に関してはDonryuラットと同等である。Donryuラットでは、52週令で子宮内膜腫が発生するものが若干存在するが、DRH/Seaでは3'-Me-DABの存在下で選抜されたにもかかわらず52 週令では、肝、肺、腎、子宮などに自然発生腫瘍は全く認められなかった。3'-Me-DAB以外の3'-CH2OH-DAB、DAB、2-AAFあるいはDMNによる肝がん発生にも顕著な耐性を示す他、DMBAによる乳がん発生に対しても耐性であった。
肝における3'-Me-DABの代謝的活性化はDonryuより低く、解毒代謝酵素はDRH/Seaの方が高い活性を示したが、3'-Me-DAB-DNA付加体に関しては、経時的変化を含め、両者の間には顕著な差は認められない。3'-Me-DAB投与時に前癌病変と見なされるGST-P陽性 fociは、両ラットで認められるが、DRH/Seaラット肝におけるGST-P陽性 fociの拡大 (clonal expansion)は著明に抑制されていた。3'-Me-DAB による細胞毒性に関してもDRH/Seaは抵抗性を示す。
F344と DRH/Seaとを交配したF1ラットでは 3'-Me-DAB投与による肝RNAのGST-P mRNAの誘導は親株のF344ラットと比較して顕著に抑制される。さらにF344 X DRHF1ラットを兄妹交配し得たF2ラット108匹を3'-Me-DAB処理８週間後に、肝のGST-P陽性fociの数、平均サイズ、GST-P陽性fociによって占められる肝の面積比などの連鎖解析を行い、化学発がん感受性に関する原因遺伝子の染色体上での座位を解析し、ラット第１および第４染色体に夫々マップされ、さらに詳細に解析中である。
多段階発がんのイニシエーションよりも後期のプロモーションあるいはプログレッションの段階での発がんを左右、または遅らせることに関する遺伝子の解明に適したモデルラットであると考えられる。
セアック吉富Ｋ．Ｋ．（福岡）
Yoshimoto F, Masuda S, Higashi T, Nishii T, Takamisawa I, Tateishi N, & Sakamoto Y
Comparison of drug-metabolizing activities in the livers of carcinogen-sensitive parent and carcinogen-resistant descendants.
Cancer Res 45: 6155-6159, 1985
Higashi T, Fukui R, Sekiyama M, Yoshimoto F, Tateishi N & Sakamoto Y
Decreased induction of gamma-glutamyltranspeptidase activity by 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene in the liver of rats given carcinogen-containing diet for several generations.
Jpn J Cancer Res 77: 139-144, 1986
Yano M, Higashi T, Kano S, Tateishi N, Kido Y, Mori T, Higashi K, & Sakamoto Y
Decreased activation of carcinogens in the liver of carcinogen-resistant rats.
Cancer Res 49:5352-5357, 1989
Masuda S
Mechanism of resistance to hepatocarcinogenic action of 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene in genetically carcinogen-resistant rats.
Med J Osaka Univ 42:103-117, 1990. (in Japanese, abstract in English).
Hammad H, Higashi T, Tateishi N, Hanatani M & Sakamoto Y
Lipid peroxidation in the liver of carcinogen-resistant rats.
Biochim Biophys Acta 1045: 99-106, 1990
Yan Y, Higashi K, Yamamura K, Fukamachi Y, Abe T, Gotoh S, Sugiura T, Higashi T, & Ichiba M
Different responses other than the formation of DNA-adducts between the livers of carcinogen-resistant rats (DRH) and carcinogen-sensitive rats (Donryu) to 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene administration.
Jpn J Cancer Res 89: 806-813, 1998
Yan Y, Higashi K, Tanimoto A, Fukamachi Y, Itoh H, Abe T & Higashi T
Remarkable difference in the incidence of liver tumors by N-nitrosodimethylamine in carcinogen-resistant DRH rat and its parental strain Donryu rat.
J Univ Occup Environm Health 20: 307-314, 1998
Denda A, Kitayama W, Konishi Y, Yan Y, Fukamachi Y, Miura M, Gotoh S, Ikemura K, Abe T, Higashi T & Higashi K
Genetic properties for the suppression of development of putative preneoplastic glutathione S-transferase placental form-positive foci in the liver of carcinogen-resistant DRH strain rats.
Cancer Let 140: 59-67, 1999
Yan Y, Todaka N, Yamamura K, Hirano H, Gotoh S, Katoh T, Higashi K, Arai S, Murata Y, Higashi T & Jirtle R L
The occurence of polymorphism of mannose 6-phosphate/insulin like growth factor 2 receptor gene in laboratory and wild rats.
J Univ Occup Environm Health 21: 199-208, 1999
Goth S, Todaka N, Yan Y, Fukamachi Y, Abe T & Higashi K
Studies on the multidrug resistance gene expression in the livers of rats associated with different susceptibility of hepatocarcinogenesis.
J Univ Occup Environm Health 21: 265-276, 1999
Mise-Omata S, Sugiura T, Higashi K & Yamashita U
Reduced T cell response in carcinogen-sensitive Donryu rats compared with carcinogen-resistant DRH rats.
Jpn J Cancer Res 90: 1277-1284, 1999
Yamashiro K, Yan Y, Fukamachi Y, Gotoh S, Higashi K, Ohtsuki M, Hamada Y & Higashi T
Blunt cell growth potential in carcinogen resistant inbred DRH rats.
Exp Anim 49: 47-50, 2000
Zeng Z-Z, Higashi S, Kitayama W, Denda A, Yan Y, Matsuo K, Konishi Y, Hiai H & Higashi K
Genetic resistance to chemical carcinogen-induced preneoplastic hepatic lesions in DRH strain rats.
Cancer Res.60: 2876-2881, 2000
Todaka N, Higashi K, Abe T, Yamashiro K & Hiai H
Investigation of possible involvement of several genes related to development of hepatocarcinogenesis in rats.
J Univ Occup Environm Health 22: ll9-l32, 2000
Hirano T, Higashi K, Sakai A, Tsurutome Y, Ootsumura Y, Kido R & Kasai H
Analyses of oxidative DNA damage and its repair activity in the livers of 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene-treated rodents.
Jpn.J.Cancer Res.91:681-685, 2000
Ying Yan, Zhao-Zhu Zeng, Shin Higashi, Ayumi Zenda, Yoichi Konishi, Shunzo Onishi, Hiraku Ueno, Ken Higashi, and Hiroshi Hiai
Resistance of DRH strain rats to chemical carcinogenesis of liver: genetic analysis of later progression stage.
Carcinogenesis 23:189-196, 2002